Les origines de la marque venant de l'aviation expliquent les noms d'oiseaux donnés à ses modèles, on peut citer la 500 Falcone, la Condor, la 250 de course Albatros, l'Airone ou le scooter Galletto. La première moto voit le jour sur les rives du Lac de Côme en 1921, équipée d'un monocylindre horizontal à 4 temps de 499cm3. En 1967 naît la V7 première du nom, qui se verra attribuée aux forces de Police et à l'armée. Ce contrat sauvera la marque alors en difficultés.
Depuis ce temps là, la marque passe de mains en mains, et chaque rachat entraîne son lot de changement. Le 11 décembre 2006, Moto Guzzi a vendu sa dix millième moto, une 1200 sport, record battu pour la marque, dont le précédent datait de 1998. Le 15 mars 2021, la marque fêtait sa centième année d'existence.